5年生存率不足10%的致命肿瘤,迎来“万中无一”的抗癌分子

胶质母细胞瘤(glioblastoma)是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤,患者诊断后的生存时间约为10~13个月,5年生存率只有5%~10%。随着靶向疗法和细胞疗法的发展,一些肿瘤类型获得了全新的治疗手段,但胶质母细胞瘤却显得格外“顽强”,临床数据显示,这两类疗法对胶质母细胞瘤患者的生存率几乎没有积极影响。而常规疗法,例如手术、化疗和放疗的效果也并不理想,科学家亟需找到一种全新的治疗方式,来拯救胶质母细胞瘤患者的生命。

就在本周,《自然》杂志上的一篇论文展示了一种名为Gliocidin的分子,其代表着杀胶质母细胞瘤素(类似的组词还有杀菌素bactericidin)。在过去,血脑屏障是药物进入大脑内部发挥作用的一大壁垒,但作者发现Gliocidin不仅拥有强大的血脑屏障穿透性,还可以精确地靶向肿瘤细胞发挥作用。其能通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。这种高效的大脑渗透性和肿瘤特异性也让Gliocidin拥有了极为广阔的应用前景。

5年生存率不足10%的致命肿瘤,迎来“万中无一”的抗癌分子

根据论文,Gliocidin当之无愧属于“万中无一”的分子,作者以多个致癌基因型的胶质母细胞瘤为基础,通过高通量筛选从一个包含20万个化合物的分子库找到了Gliocidin。在细胞测试中,Gliocidin既能有效杀伤胶质母细胞瘤,又不会影响正常的胚胎成纤维细胞生存。

与常规药物阻止有丝分裂的方式不同,Gliocidin通过降低细胞内部鸟嘌呤核苷酸的水平,来打破核苷酸平衡来引起死亡。本质上来说,Gliocidin是一种前药(prodrug),因此它要经历几个关键分子参与的代谢过程后,才能最终发挥作用。

当Gliocidin进入胶质母细胞瘤的细胞内部后,就开启了一段特殊的旅程,它遇到的第一个关键角色是烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT),这种酶会先将gliocidin转变成gliocidin单核苷酸,随后第二种酶——烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1(NMNAT1)会接手改造任务,进一步将gliocidin单核苷酸转变成GAD+,后者是一种特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸

5年生存率不足10%的致命肿瘤,迎来“万中无一”的抗癌分子

▲一系列代谢步骤会激活Gliocidin的抗肿瘤能力(图片来源:参考资料[2])

或许你曾听过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),作为一种广泛参与各种生化反应的辅酶,它在细胞代谢中的名声非常大。但GAD+出现后,就会夺过一些NAD+的风头,GAD+可以作为一种NAD+类似物来与IMPDH2酶结合,并抑制酶的活性。原本IMPDH2酶负责生成鸟嘌呤核苷酸,在GAD+的扰乱下,鸟嘌呤核苷酸产出急剧下降。另一方面,腺嘌呤核苷酸的生成并没有受影响,如此一来细胞的嘌呤核苷酸平衡被打破,DNA的合成能力下降,细胞最终因复制应激而死亡

作者在胶质母细胞瘤小鼠模型中发现,Gliocidin可以随着血液穿透血脑屏障,随后逐渐在大脑的外周组织中逐渐累积。接受Gliocidin治疗的小鼠,肿瘤进展发生减缓,小鼠生存率会得到显著提升,并且在缺乏T细胞的情况下,Gliocidin仍然能产生有效的治疗效果。

5年生存率不足10%的致命肿瘤,迎来“万中无一”的抗癌分子

▲Gliocidin可以进入大脑,提升胶质母细胞瘤小鼠的生存率(图片来源:参考资料[1])

除此之外,现有的一些药物也能帮助Gliocidin疗效再上一个台阶,比如化疗药物temozolomide可以提升NMNAT1的表达,这相当于给Gliocidin的激活添上了一把火。小鼠实验也表明,两种分子联合使用可以进一步延长肿瘤小鼠的生存时间。

评论文章指出,“未来,Gliocidin需要进一步开展实验,来确认其对免疫系统的影响,比如是否会抑制免疫反应。解决这些问题后,Gliocidin将有望成为极具潜力的胶质母细胞瘤新药,让攻克这种难治肿瘤成为可能。”

参考资料:

[1]Chen,YJ.,Iyer,S.V.,Hsieh,D.CC.et al.Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma.Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z

[2]Molecule enters brain to target tumours.Retieved November 22,2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03556-2

本文由:阿呆 发布于外推氪,转载请注明出处:https://www.waituikr.com/article/44782.html

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